274693-27-5 api cardiovascolari C23H28F2N6O4S 619-540-9 di Ticagrelor
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274693-27-5 mediatori farmaceutici
,Mediatori farmaceutici di api
,Mediatori farmaceutici cardiovascolari di Ticagrelor
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Nome di prodottoTICAGRELOR
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Sinonimi1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] amminici] - 5 (propylthi
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CAS274693-27-5
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MFC23H28F2N6O4S
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Mw522,57
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EINECS619-540-9
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Punto di ebollizione°C 777.6±70.0 (preveduto)
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Densità1,67
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Purezza98%
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Luogo di origineLa CINA
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MarcaRUN
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CertificazioneIOS9001
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Numero di modelloRUN-Z
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Quantità di ordine minimo10g
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Prezzoinquiry
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Imballaggi particolari10g 50g 100g 500g 1kg
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Tempi di consegna3-7 giorni
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Termini di pagamentoT/T, MoneyGram, BTCcoin
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Capacità di alimentazione1kg --100kg
274693-27-5 api cardiovascolari C23H28F2N6O4S 619-540-9 di Ticagrelor
| Informazioni di base di TICAGRELOR |
| Indicazioni e meccanismi di uso di ricerca clinica di azione |
| Nome di prodotto: | TICAGRELOR |
| Sinonimi: | 1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] amminici] - 5 (propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] - 5 (2-hydroxyethoxy) -, (1S, 2S, 3R, 5S) -; Ticagrelor, >=98%; Ticagrelo; Ticargrelor; Brilinta; Possia; Ticagrelor e mediatori; Norme di Ticagrelor |
| CAS: | 274693-27-5 |
| MF: | C23H28F2N6O4S |
| Mw: | 522,57 |
| EINECS: | 619-540-9 |
| Categorie di prodotto: | AZD6140; Ticagrelor; Piante aromatiche; Heterocycles; Mediatori & prodotti chimici fini; Api cardiovascolari; Prodotti farmaceutici; Composti del selenio & dello zolfo; Api |
| Mol File: | 274693-27-5.mol |
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| Proprietà chimiche di TICAGRELOR |
| Punto di ebollizione | °C 777.6±70.0 (preveduto) |
| densità | 1,67 |
| pka | 13.26±0.70 (preveduto) |
| Uso e sintesi di TICAGRELOR |
| Indicazioni ed uso | Ticagrelor, un nuovo inibitore dell'aggregazione della piastrina sviluppato con successo da AstraZeneca (Stati Uniti), è l'antagonista del ricevitore dell'adenosina difosfato orale-amministrato prima combinazione P2Y12 del mondo reversibile. È usato per ridurre la morte e gli attacchi di cuore cardiovascolari in pazienti con la sindrome coronarica acuta (ACS.) L'inizio rapido dopo la somministrazione orale e può efficacemente migliorare i sintomi dei pazienti con ACS. Le tienopiridine è un inibitore reversibile P2Y12, in modo da è particolarmente applicabile verso i pazienti che devono subire la terapia dell'anticoagulante prima di chirurgia. |
| Meccanismi di azione | Reversibilmente gli atti sul sottotipo P2Y12 del ricevitore della purina 2 (purinoceptor 2, P2,), delle cellule di muscolo liscio vascolari (VSMC,) non richiede l'attivazione metabolica ed ha un effetto inibitorio significativo sull'aggregazione della piastrina indotta dall'adenosina difosfato (ADP.) |
| Ricerca clinica | Ticagrelor è stato approvato dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) in base agli studi clinici di PLATONE. PLATONE era 43 un paese, 862 centro randomizzato, prova alla cieca, studio multi-centrato che ha incluso 18.624 pazienti ospedalizzati per ACS. I pazienti sono stati dati a caso aspirin più il ticagrelor, o aspirin più clopidogrel, due regimi antipiastrinici. Lo studio ha mostrato un rapporto di riproduzione di 16% del rischio di attacco di cuore, di colpo, o di morte nel gruppo che prende Ticagrelor confrontato a coloro che ha preso il clopidogrel. Lo studio di PLATONE ha dimostrato i benefici di Ticagrelor per sopravvivenza dei pazienti ed attualmente ampiamente è raccomandato come strategia del trattamento per ACS. Inoltre, allo stesso tempo riduce l'infarto miocardico operativo e trombosi dopo impianto di stent, inoltre non aumenta il rischio globale di emorragia mortale e di altri effetti contrari seri. Ticagrelor tuttavia ha due imperfezioni. In primo luogo, deve essere preso due volte al giorno, confrontato ad una volta al giorno per clopidogrel e secondariamente, può causare gli effetti contrari quali le difficoltà respiranti, sensibilmente più di con gli ultimi. La sua emivita è di soltanto 12 ore e preso due volte al giorno, una sfida per i pazienti con conformità difficile. In pratica, inoltre è stato trovato che intorno 20% dei pazienti curati con clopidogrel non seguono le loro prescrizioni e questi pazienti sono ancor meno probabili prendere le dosi prescritte quando usando il ticagrelor. Quindi, come farmaco rapidamente reversibile, il ritiro diretto probabilmente aumenterà il rischio di trombosi acuta, causando l'infezione o il colpo del miocardio. |
| Descrizione | Nel dicembre 2010, il ticagrelordell'antagonista del ricevitore di P2Y12 (anche conosciuto come AZD6140) è stato approvato in Europa per il trattamento della sindrome coronarica acuta (ACS), una circostanza che riguarda parecchi sintomi clinici di potenziale di causare l'ischemia del miocardio acuta (MI). Legature di ADP a due ricevitori purinergic, ai ricevitori di P2Y edi P2Y112. L'azione del grippaggio di ADP ai risultatidel ricevitore di P2Y12 nell'attivazione del ⅢⅡ a del Ⅱ b del Ⅲ la a (integrina) receptor.GP del GP b inizia e prolunga l'aggregazione della piastrina, che a sua volta provoca la reticolazione delle piastrine con formazione dell'embolo infine e della fibrina. L'inibizione di stimolazione di ADP del ricevitoredi P2Y12 è stata trovata per essere un'efficace strategia per il controllo degli eventi atherothrombotic connessi con ACS e potenzialmente derivare dall'intervento coronario percutaneo (PCI, impianto di stent). |
| Proprietà chimiche | Solido bianco |
| Creatore | Astra-Zeneca (Regno Unito) |
| Usi | Ticagrelor, il primo antagonista orale reversibile del ricevitore P2Y12, fornisce più velocemente, maggior ed inibizione più coerente del ADP-ricevitore che Clopidogrel. Utilizzato nel trattamento delle sindromi coronariche acute (ACS) |
| Usi | Ticagrelor è reversibilmente il primo antagonista orale obbligatorio del ricevitore P2Y12, inoltre inibisce CYP2C9 e l'idrossilazione 4 con IC50 μM 10,5 di μM e 8,2 rispettivamente |
| Definizione | ChEBI: Un triazolopyrimidine che è un isostere dell'adenosina; l'anello del cyclopentane è simile al ribosio e [della la 1,2,3] parti ricca d'azoto della pirimidina di triazolo [4,5-d] somigliano all'adenina di nucleobase. Un inibitore di aggregazione della piastrina che è utilizzato per il evention di p degli eventi tromboembolici in pazienti con la sindrome coronarica acuta. |
| Marca commerciale | Brilique e Possia nell'Unione Europea |
| Uso clinico | Ticagrelor, scoperto e sviluppato da AstraZeneca, è un antagonista reversibile del ricevitore P2Y12 (P2T) dell'adenosina difosfato della piastrina (ADP) approvato nell'Ue nel 2010 ed ha lanciato in Germania e nel Regno Unito nel 2011 per il trattamento dei pazienti con le sindromi coronariche acute (ACS). È stato approvato negli Stati Uniti e nel Canada nel 2011 che seguono i riusciti risultati di test clinico in pazienti con ACS che lo ha mostrato per essere superiore alle droghe di preesistenza per la riduzione della morte dovuto le cause vascolari. Ticagrelor è una droga orale ha indicato per uso congiuntamente ad acido acetilsalicilico (aspirin) per la prevenzione degli eventi atherothrombotic in pazienti adulti con ACS (angina instabile, infarto miocardico di elevazione non st (NSTEMI), o infarto miocardico di elevazione della st (STEMI)). A differenza del suoi prasugrel e clopidogrel dei concorrenti, che richiedono il bioactivation, il ticagrelor non è un profarmaco e non richiede in vivo l'attivazione. Ha un inizio rapido di azione, di reversibilità relativamente rapida, di maggior potenza e di consistenza delle mostre nell'inibizione della piastrina. A seguito del dosaggio, il ticagrelor raggiunge Cmax in circa 1,5 h, con formazione di metabolita importante con attività intrinseca di uguale potenza al composto del genitore. |
| Sintesi chimica | La scoperta iniziale della droga e gli studi di SAR sono stati pubblicati nel 2007, compreso le richieste di brevetto iniziali di scoperta. Da allora, una serie di brevetti sono stati pubblicati con i vari miglioramenti apportati per la sintesi su grande scala della droga. Mentre la molecola è stata sintetizzata facendo uso di varie modifiche dei mediatori comuni, i ricavati su grande scala della preparazione via una strategia convergente che comprende l'accoppiamento di tre mediatori chiave secondo le indicazioni dello schema qui sotto. Parecchi itinerari alla sintesi dell'alcool amminico 235 di cyclopentyl sono stati riferiti. La maggior parte di questi itinerari sono basati sulla reazione dell'acetato 238 del cyclopentene con l'amina appropriata, che è disponibile nel commercio. Interessante, un itinerario che mira al ticagrelor deuterato ha usato una reazione dell'Diels-ontano del nitrossido con cyclopentadiene per incorporare l'amina nel sistema dell'anello. La preparazione più probabile della processo-scala dell'amina chiave di cyclopentyl richiesta per il ticagrelor è evidenziata nello schema qui sotto. L'acetato disponibile nel commercio 238 di enantiopure è stato reagito con il diimide dei Di-tert-butyloxy del sodio nelle circostanze palladiummediated catalitiche dell'amminazione per dare la Banca dei Regolamenti Internazionali-Boc l'amide 239 nel rendimento di 92%. Dihydroxylation di cyclopentene 239 facendo uso del tetraoxide catalitico dell'osmio e dell'N-ossido n-metilico della morfolina (NMO) in THF/water quantatively ha provocato il cis-diolo 240. L'amina libera è stata liberata con un HCl di 6 N seguito dal ketalizaion in situ del sale 241 del cloridrato del cis-diolo nel rendimento di 92%. Il carbammato 242 di Cbz è stato sintetizzato quantitativamente da 241 nelle condizioni normali. L'alcool 242 è stato trattato con il t-butossido del potassio e l'acetato di bromoethyl (243), il mediatore dell'estere di cui è stato ridotto in situ con il boroidruro del litio all'alcool 244 nel rendimento globale di 86% (due punti). Hydrogenolysis a 1,2 barre di pressione dell'idrogeno con 5% Pd/C ha dato all'alcool amminico 235 intermedi nel rendimento di 83%. Questa amina (235) è stata mescolata con acido ossalico per fornire il sale dell'ossalato nel rendimento di 82%, che successivamente è stato usato per la sintesi finale del ticagrelor. La preparazione su grande scala del ticagrelor ha necessitato la sintesi del tiotere 236 della pirimidina di dichloroamino, per cui ci sono parecchi itinerari riferiti. La sintesi è iniziata con la costruzione dell'acido barbiturico 247 del tiolo (progetti sotto). Questo mediatore è stato formato dalla reazione di malonate dimetilico (245) con la tiourea (246) in presenza del metanolato del sodio. Queste circostanze hanno fornito il sale del sodio del tiolo 247 di pyrimidone nel rendimento di 83%, che è stato isolato via filtrazione dalla miscela di reazione. Il sale 247 poi è stato reagito con il propyliodide in idrossido di sodio metanolico acquoso seguito dall'HCl estigue per fornire il tiotere desiderato 248 nel rendimento di 76%. La nitrazione del tiotere 248 di pyrimidinol è stata raggiunta dal trattamento con fuming l'acido nitrico in acido acetico, fornente il nitro pyrimidinol 249 nel rendimento di 75%. La banca dei regolamenti internazionali-clorazione successiva con POCl3 ha convertito 249 in tiotere 250 di dichloropyrimidine nel rendimento quantitativo vicino. In una pubblicazione più in anticipo, una riduzione selettiva di nitro tiotere 250 di dichloropyrimide è stata dimostrata tramite idrogenazione a pressione dell'idrogeno da 3 barre facendo uso del catalizzatore 3%Pt/0.6%V/C fornire il tiotere amminico 236 di dichloropyrimidine dentro? rendimento di 95%. È inoltre della nota quello per la più grande reazione della chilo-scala, idrogenazione selettiva è stato compiuto con Pt/V/C (2% pinta; 1% V sul catalizzatore del carbonio) con 8 barre di pressione dell'idrogeno dare il tiotere amminico grezzo 236 di dichloropyrimidine. Mentre una serie di itinerari sono stati descritti per la preparazione del mediatore dell'amina di cyclopropyl 237,184-187,193-196 che l'itinerario della larga scala utilizzato è descritto (schema sotto) .195 condensazioni di acido malonico e 3,4 il difluorobenzaldehyde (251) con la piperidina in piridina ha dato 252 acidi nel rendimento di 88% dopo elaborazione acida. Il cloruro acido 253 è stato preparato facendo uso del cloruro di tionile, che è stato seguito da esterificazione con il L-mentolo e la piridina per dare l'estere 254 di Lmenthol in 93% oltre 2 punti. Cyclopropanation con il methylide di dimethylsulfoxonium in DMSO ha dato il ciclopropano desiderato 255 del trasporto dentro? rendimento di 40% e 92% EE dopo ricristallizzazione. L'idrolisi dell'estere seguito dalla reazione con il cloruro di tionile ha dato il cloruro acido 257 nel rendimento globale di 61% a due punti. Il cloruro acido 257 poi è stato reagito con l'azoturo del sodio in presenza del carbonato di sodio e del bromuro tetrabutilico dell'ammonio in una miscela bifase di toluene e dell'acqua per dare il mediatore dell'azoturo dell'acile, che immediatamente è stato sottoposto per riscaldare il toluene per fornire, dopo il workup acido, l'amina intermedia chiave 237 di cyclopropyl nel rendimento di 88% e 92% EE. Questo mediatore enantioenriched poi è stato mescolato con la r (-) - acido mandelico per fornire il sale acido mandelico dell'amina 237 (258). Con tutti e tre i mediatori disponibili dagli itinerari suddetti, il montaggio finale del ticagrelor è stato compiuto conformemente allo schema qui sotto. In primo luogo, il sale dell'ossalato dell'amina 235 di cyclopentyl è stato accoppiato con il tiotere 236 di dichloroaminopyrimidine in presenza della trietilammina ed alla temperatura elevata per dare a diammina 259 intermedi nel rendimento di 88% dopo cristallizzazione. La diammina 259 poi è stata sottoposta alla diazotazione con il nitrito di sodio in acido acetico e toluene a ~30°C, conducente alla formazione di triazolo 260. Questo mediatore immediatamente è stato reagito con 258 (sale acido madelic dell'amina 237 di cyclopropyl) per dare il mediatore 261, che successivamente è stato portato in avanti al punto finale di deprotection. La reazione di 261 ketal con l'HCl concentrato in metanolo e toluene a 15°C ha fornito il ticagrelor (XXII) nel rendimento 82-90% sopra i 3 punti |
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